Целью любой склеротерапии должна быть постоянная окклюзия вены в точках,
которые контролируют патологический ретроградный кровоток. Такая окклюзия развивается
со временем при организации тромба в выбранном при склеротерапии месте.
Три основные ошибки при этом - развитие неконтролируемого тромбофлебита и последующее
повреждение клапанов; развитие тромба в точках, которые не контролируют патологическое
заполнение поверхностных вен; реканализация тромба и как следствие рецидив заболевания.
В предисловии к этой монографии упоминалось, что склеротерапия может быть столь
же успешной, как и хорошая операция. Это стало возможным тогда, когда три основных
ошибки преодолены. Методы диагностики и окклюзии сегмента вены изложены в главе 6.
Эта глава - описание процессов организации тромба и пути, которыми можно предотвратить
реканализацию.
Hojensgard и Sturup (1952) при исследовании интравенозного давления в ногах сделали
заключение, что окклюзия некомпетентных перфорантных вен может восстанавливать эффективность
мышечной помпы. Если эта окклюзия произошла под действием склеротерапии, то тромботическая
блокада может выдержать пульсирующее давление, описанное в главе 2.
John Hunter (1793) выступает с первым точным описанием тромбофлебита. Virchow расширил
это описание на последовательность событий, ведущих к тромбозу, вводя термин флеботромбоз.
В терминах тромбофлебит и флеботромбоз существует путаница. McLachlin и Paterson
(1951) исследовали отношение венозного тромбоза и легочной эмболии. Они сделали заключение
о том, что разделение тромбоза на два объекта на основании различного эмболического потенциала
неоправданно. Thorbjarnarson (1961) в его работе сделал вывод, что флеботромбоз встречается
при увеличении области распространения тромбофлебита. Мы полагаем, что разделение
между флеботромбозом и тромбофлебитом имеет академическое значение и незначительно
с точки зрения клинициста.
Так как эта глава только о результатах тромбоза, описание механизмов свертывания
крови сюда не включено.
Внутривенный тромб
Исход тромбоза зависит от нескольких факторов, указанных позже. Тромб может быстро
лизироваться и полностью исчезнуть. Если тромб сохранится - то он организуется. Возможно,
что часть тромба организуется, другая лизируется. Организованный тромб может реканализоваться.
Лизис
Тромб при лизисе быстро разрушается под действием фибринолитиков крови. В экспериментах
на животных показано, что внутривенное введение плазмина или активатора плазминогена
ускоряется резорбция свежего коагуляционного тромба (Sheery и др 1959). Плазминоген
адсорбируется фибрином при формировании сгустка и поэтому последующий лизис может
быть локальным. Вероятно, что вена выделяет высокоактивные литические вещества. Лизису
может способствовать ишемия стенки вены - с выделением из нее тканевых активаторов
(Florey 1962). Ферменты, высвобождающиеся разрушающимися лейкоцитами в пределах тромба
могут также иметь литический эффект.
Исход тромба, который не лизировался, зависит от следующих факторов:
1. Отношение диаметра тромба и толщины стенки окружающей его вены. Это отношение
может варьировать в отрезке одной вены.
2. Уровень клеточной активности венозной стенки и быстрота ее развития.
3. Уровень клеточной и капиллярной инвазии.
4. Интравенозное давление и уровень колебания давления в вене выше и ниже области
флебита.
Эти факторы важны потому, что они определяют возможность и скорость организации тромба
и вероятность реканализации.
Организация
Это процесс, когда тромб прорастает клеточными элементами - лейкоцитами, фибробластами
и капиллярами из венозной стенки. Тромб плотно фиксируется к стенке вены там, где это
происходит. Микроскопические исследования препаратов вен с явлениями тромбофлебита
показали, что vasa vasorum в интиме и медии значительно расширяются, капилляры из
них пересекают венозную стенку, внутреннюю эластическую мембрану и вторгаются в тромб.
Эта клеточная активность связана с травмой интимы вены. Чем больше область повреждения
интимы, тем большая клеточная активность развивается в ответ на это. Клеточная активность
более явная в утолщенной и сжатой стенке, чем в истонченной и растянутой. Это возникает
вероятно, в результате снижения питания дилатированной вены.
Реканализация
Первый шаг в развитии реканализации - развитие щелевидных синусов между тромбом и
стенкой вены. Эти синусы редкие и небольшие там, где инвазия тромба из венозной стенки
имеет место. Если тромб подвергается давлению сверху, снизу или через перфорантные
вены, синусы соединяются и увеличиваются, происходит восстановление просвета вены
или реканализация.
Фиброз
Фиброз встречается только в тех областях, которые пережили организацию. Васкуляризация
вызывает образование коллагена. При созревании коллагена капиллярная сеть регрессирует.
Коллагеновые волокна переплетаются и разделяют мышечные волокна с развитием фиброза.
Депозиты гемосидерина могут быть найдены в венозной стенке, в фиброзном тромбе, в
перивенозных тканях. Чтобы легче понять сущность тромбофлебита, будут описаны 2 его
крайних типа (Fegan и Fitzgerald 1965).
Первый тип:
Это состояние обычно описывается как тромбофлебит. Просвет вены полностью занят кровяным
сгустком. Стенка вены растянута и болезненная. Отношение толщины стенки вены к диаметру
тромба как 1 к 20.
В течение первых 48 часов клеточная активность встречается в большей части интимы.
Один или два участка в дальнейшем доминируют и клетки внедряются в тромб из этих
мест. Инвазия не очень агрессивная и имеет место только в этих местах. Из-за большого
диаметра тромба, центральная его часть переживает дегенерацию прежде, чем внедрившиеся
клеточные элементы достигают ее. Реканализация начинается с развития периферических
синусов между венозной стенкой и тромбом. Тромб подвергается пульсирующему давлению
и щелевидные синусы расширяются. Тромб подвергается фиброзу и окружается каналами,
или смещается к венозной стенке и как бы включается в нее. Поэтому происходит восстановление
кровотока. Там, где развивается тромбофлебит - разрушаются нормальные венозные клапаны.
Второй тип:
Флебит с небольшим диаметром тромба, развивающийся в неширокой вене с толстой стенкой.
Этот тип реакции имеет место, когда компрессионная склеротерапия успешна. При технике
пустой вены - в вене остается только минимальное количество крови. Изоляция сегмента
вены предотвращает распространение тромбоза в другие места, и поскольку склерозант
без крови, повреждение почти всей интимы обязательно. В суженной вене с относительно
толстой стенкой развивается клеточная активность на большей части интимы. Компрессия
вены и двигательный режим защищают тромб от пульсирующего давления. Тромб небольшого
диаметра быстро вовлекается в процесс инвазии, и при этом небольшая вероятность реканализации.
Тромб фиброзируется, и плотно прикрепляется к окружающей его венозной стенке. Этот
процесс детально описан ниже.
Гистологические изменения в различные моменты времени после инъекции и применения
компрессии
Тридцать секунд после инъекции:
Применение пальцевого сдавления сегмента вены выше и ниже инъекции должно быть проведено
с освобождением вены от крови. Однако полного отсутствия крови в просвете сосуда
через 30 секунд не наблюдается. Наблюдаются следующие изменения. В большей части
окружности сосуда или исчезали полностью, с отрывом их в просвет вены, либо оставались
на своих местах. В каждом случае они изменялись следующим образом. Клетки округлялись
и раздувались, ядро увеличивалось, хроматин гранулируется и подвергается агрегации,
что является начальной стадией кариорексиса. Там, где клетки остаются в ряду, то
они выглядят наподобие пилы, вместо гладкой поверхности. Это вызвано распадом цементирующего
вещества между клетками, которые частично или полностью отделяются друг от друга,
при сохранении прикрепления их к основанию. Все они раздуты, по разному выступают
в просвет вены, а некоторые выглядят как гвоздь, ядро при этом занимает положение
ближе всего к просвету сосуда. Небольшое количество крови, несмотря на компрессию
остается в сосуде и представлено агглютинатами эритроцитов и бледно-розовыми областями
сети фибрина. Фибрин прилипает к обнаженной эндотелиальной поверхности и к сохранившимся
клеткам. В некоторых агглютинатах, которые контактируют со стенкой, присутствуют и тромбоциты. Разумно
предположить следующий ход развития событий: после химического повреждения эндотелия
тромбоциты привлекаются к поверхности стенки и друг к другу, начиная тем самым процесс
свертывания, с вовлечением любого количества крови, которое присутствует в этот момент
в сосуде.
Через минуту после инъекции:
Количество эндотелиальных клеток, которые находятся на своем месте, уменьшается, или
остается таким же.
Пять минут:
Проявления подобные уже отмеченным.
Двенадцать часов:
Кровяной сгусток представляет собой совокупность эритроцитов и фибрина. Нет признаков
слоистости сгустка, как это бывает при глубоком венозном тромбозе. Эндотелий исчезает
с большей части поверхности сосуда, и оголенная внутренняя поверхность покрывается тонким
слоем фибрина.
Двадцать четыре часа:
В сгустке образуются множественные фиссуры, в основном по периферии. Эндотелий полностью
исчезает. В некоторых венах он сохранялся.
Тридцать шесть часов:
Эта стадия показывает начало образования тромба. В нескольких точках, обычно в двух
на одном квадранте окружности появляются пальцеобразные выросты из фибробластов, распространяющиеся
в тромб. Время, когда начинается организация, очень вариабельно. В некоторых случаях
даже спустя 5 дней не было явлений организации. Этому нет очевидной клинической и
морфологической причины.
Шесть дней:
Организация тромба всё ещё в ранней стадии. Однако некоторые фибробласты пересекают
тромб и достигают противоположной стенки. Организация присутствует только в одной
или двух точках по окружности, и не распространяется глубоко в тромб.
Восемь дней:
В большинстве случаев картина мало отличается от шестого дня. Общая организация медленная.
Двенадцать дней:
Процесс ускоряется, и к двенадцатому дню гистологическая картина следующая: только
небольшое количество крови остаётся в центре сосуда. Вне её имеется толстый слой
фибрина по всей окружности, и широкие клинья фибробластов из многих точек. Некоторые
клинья соединяются между собой.
Четырнадцать дней:
Фибробласты встречаются в центре сосуда. Остатки свободной крови оттесняются к периферии.
Этот срок - точка отсчета для начала васкуляризации. До этого времени нужна полноценная
компрессия.
Три недели:
Организация значительно продвинулась вперед, отмечено формирование капилляров. В
просвете капилляров присутствуют эритроциты. Организующийся тромб имеет все признаки
грануляционной ткани. Клетки воспаления скудны, небольшое количество полиморфных
клеток, большее количество лимфоцитов, плазматические клетки. Однако даже на этой
стадии в центре могут определяться интактные эритроциты. Это может представлять тонкую
струйку крови через сегмент вены.
Четыре недели:
Биопсия в этот период проведена и в ряде случаев нарушения режима компрессии. В этом
случае комок крови был значительно больше. Ранняя организация присутствовала в нескольких
точках, но была несовершенна. Посредством контрастирования, при качественной компрессии
выявлена хорошая организация с тяжами распространяющихся фибробластов, пересекающих
просвет вены в полном объеме и продвинутая васкуляризация.
Семь недель:
Становится ясно, достигнут ли желаемый результат. Сосудистая грануляционная ткань,
описанная выше замещается молодой клеточной фиброзной тканью, которая заполняет
большую часть просвета сосуда. Оказалось, что просвет вены, которая подвергалась
постоянной компрессии был меньше, чем при слабой компрессии. Место, требуемое для
заполнения фиброзной тканью, меньше и неудивительно, что большинство вен полностью
облитерируются молодой фиброзной тканью. В семь недель в большинстве сосудов один
или более восстановленных сосудистых каналов с эндотелием, через которые течет кровь. Эти
каналы небольшие, и клинические данные говорят, что они не оказывают большого влияния.
Десять недель:
Фиброзная ткань всё ещё представлена молодой клеточной тканью, содержащей крупные
фибробласты. Капилляры всё ещё есть, но видны в меньшей степени. Небольшие периферические
пазухи, покрытые эндотелием - присутствуют в одной или более точках по окружности.
Очевидно, что они формируются в области, где тромб отошёл от стенки вены между областями
фибропластической пролиферации.
Шестнадцать недель:
Небольшие изменения по сравнению с предыдущим сроком, большинство вен заняты волокнистой
тканью. Во многих венах нет периферических синусов, описанных выше, они заполнены фиброзной
тканью по окружности. В некоторых возможно наличие центральных пазух, покрытых эндотелием
и соединенных с дистальным и проксимальным участком вены.
Двадцать недель
Произошли небольшие изменения по сравнению с 16 неделей.
Шесть - семь месяцев:
В сосуде развивается волокнистая ткань с щелями, покрытыми эндотелием в центре или
по периферии. В случае хорошей компрессии они локализуются в центре. Волокнистая
ткань в основном клеточного характера, но коллаген уже появляется.
Один год:
В этот период коллагеновая ткань зрелая. Количество клеточных элементов уменьшается,
фибробласты удлиняются, в отличие от того, что в прошлых экземплярах они были "пухлыми".
Происходит формирование коллагена.
Пять лет:
Спустя пять лет после компрессионной склеротерапии в вене развивается устойчивый
фиброз по полной окружности. В некоторых случаях имеются щелевидные синусы, покрытые
эндотелием. В некоторых наблюдениях происходит гиалинизация коллагена, но в общем
картина хорошо организованной волокнистой ткани, с постепенно увеличивающимся количеством
коллагена. Организованный тромб включается в стенку вены, и становится её неотъемлимой
частью.
Заключение:
Гистологическое исследование проведено на венах, подвергшихся компрессионной склеротерапии.
Материал составлен из биопсий вен в интервале с 30 секунд до 5 лет после лечения.
Главная цель исследования - наблюдение изменений в варикозных венах после склеротерапии
и проведение корреляции с клиническими результатами.
Результаты в итоге следующие:
1 - Инъекционная склеротерапия приводит к фиброзной окклюзии выбранного сегмента
вены с хорошими клиническими результатами. Применение компрессии - обязательная часть
лечения, и экспертиза гистологических препаратов показывает, что она должна продолжаться
в течение 6-8 недель, чтобы произошло образование фиброзной окклюзии просвета сосуда.
2 - Не отмечено разрастания субэндотелиальной соединительной ткани при склеротерапии.
Применение компрессии - фактор, предотвращающий это разрастание. При изучении венозной
стенки присутствуют разнообразные изменения, такие как фиброз медии, мышечная гипертрофия,
и не всегда ясно - это результат терапии или состояние предшествующее ей. Требуется
дальнейшее изучение венозной стенки и перивенозных тканей.
3 - В некоторых препаратах вен не отмечена организация тромба даже после 5 суток
после инъекции. Причина этой задержки не ясна. Организация тромба протекает медленно.
Стадия васкуляризации начинается после двух недель. Если не выдержать этот срок,
результат лечения - быстрая реканализация. Компрессия без прерывания обязательна,
чтобы произошла хорошая организация тромба.
Свойства и действие тетрадецилсульфата натрия:
Склерозант, используемый для лечения и описанный в книге - натрия тетрадецилсульфат
(натрий 1-изобутил-4-этитбутилсульфат). Это соль щелочного металла и жирной кислоты
с длинной цепью имеет свойства мыла. В твердом виде - белое, воскоподобное вещество,
растворимое в воде, спирте и эфире. 3% раствор в 2% растворе бензилового спирта
используется в клинике.
Эффекты тетрадецилсульфата натрия в крови in vitro:
1. ГЕМОЛИЗ
При добавлении натрия тетрадецилсульфата в физиологическом растворе к гепаринизированной
крови эритроциты лизировались при концентрации 0.125% и больше. Лейкоциты при концентрации
0.1% и выше. Тромбоциты при концентрации 0.05%.
2. ДЕНАТУРАЦИЯ СЫВОРОТОЧНЫХ БЕЛКОВ
Добавление натрия тетрадецилсульфата к сыворотке вызывало её помутнение. Последующий
электрофорез показывал смещение белковых фракций. Склерозант связывается плазменными
белками. Как результат - ингибиция детергентных свойств склерозанта.
Эффект натрия тетрадецилсульфата в крови in vitro:
У 10 пациентов до и спустя 45 минут после инъекции брались анализы крови и мочи.
Каждый пациент получал 1.5-3.0 ml раствора как часть лечения варикозных вен. Измеряли
время кровотечения и другие параметры:
- время свертывания крови
- протромбиновое время
- тромбопластиновый тест
- подсчет тромбоцитов
- прямая реакция Ван Ден Берга
- билирубин крови
- трансаминазы
- лактатдегидрогеназы
- спектроскопия метгемоглобина и метальбумина
В моче исследовался осадок, альбумин и уробилиноген. Произошло небольшое увеличение
тромбоцитов у 7 пациентов, других изменений не было.
Эффект натрия тетрадецилсульфата на тромб in vitro:
Использовался 0.05% раствор натрия тетрадецилсульфата в физиологическом растворе.
Его добавляли к сухому фибриногену, тромбопластину или тромбину. Измерялся тромбопластиновый
тест. Натрия тетрадецилсульфат предотвращал формирование тромба в каждом случае,
независимо к какому веществу добавлен.
Эффект интравенозной инъекции бензилового спирта:
Использовалось введение в вену 2% раствора бензилового спирта, чтобы выявить, будет
ли эффект от его применения. Техника лечения была однотипной, однако никакого склерозирующего
эффекта не было.
Выводы экспериментов in vitro:
1. ДЕНАТУРАЦИЯ БЕЛКОВ ПЛАЗМЫ
2. ГЕМОЛИЗ
3. ИНГИБИРОВАНИЕ КОАГУЛЯЦИИ КРОВИ
Предположительный механизм действия натрия тетрадецилсульфата:
Результаты утверждают, что тромб в месте инъекции возникает не вследствие действия
на кровь склерозанта. Натрия тетрадецилсульфат действует на клетки эндотелия. на
поврежденной интиме оседает нормальная кровь. Это подтверждается клиническими исследованиями.
Инъекция будет успешной при "пустой" вене, кровь в вене инактивирует склерозант.
Это объясняет, почему глубокие вены не повреждаются при склеротерапии. Склерозант,
попадая в глубокие вены, инактивируется кровью.
ССЫЛКИ:
Fegan, W. G. & Fitzgerald, D. E. (1965), Angiology, 16, 433.
Florey, H. (1962), Lectures on General Pathology. London: Lloyd-Luke.
Hojensgard, i. c. & Sturup, H. (1952), Acta Physiol. Scand. 27, 49.
Hunter, J. (1793), Trans. Soc. Improv. Med. Chir. Knowledge, 1, 18.
McLachlin, J. & Paterson, J. C. (1951), Surg. Gynec. Obstet. 93, 1.
Sheery, S., Fletcher, A. P. & Alkjaersig, N. (1959), Physiol. Rev. 39, 343.