20.
НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАЕМОСТИ КРОВИ ВО ФЛЕБОЛОГИИ

Жизнь человека происходит по непонятным и неуловимым для нас законам. Верящие в божественный промысел люди считают себя ведомыми богом. Атеисты принимают на веру законы природы. Однако и те, и другие испытали бы одинаковое удивление при даже поверхностном знакомстве с законами, определяющими текучие свойства крови и возможность её свертывания в сгустки, называемые тромбами. Кровеносные сосуды пронизывают наш организм везде, где есть необходимость в питании тканей и удалении продуктов распада веществ. Самая многочисленная сеть сосудов у живого организма - капиллярная. В ней происходит обмен веществ, необходимых для питания тканей и поддержания жизнедеятельности. В зависимости от функционального состояния органа или ткани работа капилляров непостоянна. Некоторые находятся в состоянии отдыха, то есть не пропускают элементы крови, некоторые расширены до рабочего состояния. Клетки крови иногда вынуждены деформироваться, чтобы пройти через узкие капиллярные трубки. В основном кровь находится в жидком состоянии, и это знает даже ребенок раннего возраста. Все мы получаем в жизни ранение кожных покровов с истечением крови.
Но многие ли задумывались, какие механизмы включаются, чтобы это кровотечение остановилось. В капиллярах и крупных сосудов идет невидимая борьба свертывающей и противосвертывающей системы крови, от результатов которой зависит тканевой обмен, ответная реакция на различные вредные для организма факторы внешней и внутренней среды. Как правило, победу одерживает противосвертывающая система, что позволяет нам жить в спокойных условиях. При различных травмах, особенно с потерей крови, повреждении сосудов, без образования тромбов мы не выжили, а умерли бы от простой царапины. К счастью нас спасает свертывающая система. Вся биологическая система, обеспечивающая различные состояния текучести крови называется системой гемостаза.
Роли этой системы огромна практически при всех состояниях человека и заболеваниях. В той или иной мере система гемостаза отвечает на любой внешний и внутренний раздражитель человека. Неявность этой работы системы гемостаза говорит только о том, что ей удается компенсировать многие проблемы внутри, не доводя до кровотечения или тромбоза, этих двух крайних и противоположных состояний крови.
В изучении системы гемостаза центральное место отводится тромбообразованию. Невероятная сложность и многоплановость образования тромбов в организме человека невольно рождает мысли о божественном провидении, когда-то поучаствовавшем в этом. Гемостаз осуществляется тремя взаимодействующими между собой компонентами. Сюда относят: стенки сосудов, факторы коагуляции плазмы, клетки крови.
Физиология тромбообразования:
Свертывающая система:
Жидкое состояние крови поддерживается в силу многих причин. Слой эндотелиальных клеток, выстилающих изнутри кровеносный сосуд обычно имеет отрицательный электрический заряд, кроме того, на поверхности этих клеток всегда в норме присутствуют химические соединения, препятствующие свертыванию крови. Возможность прилипания или адгезии к нормальному эндотелию также ничтожна, в силу выработки определенных веществ в кровяных пластинках (тромбоцитах), которым кстати принадлежит ангиотрофическая роль. Белковые молекулы противосвертывающей системы крови также действуют в унисон со всеми перечисленными процессами. Постоянный ток крови не позволяет образовываться сгустку в силу чисто механических причин, элиминируя белковые молекулы и разбавляя форменные элементы крови.
При определенных причинах развивается локальный тромбоз. Он может начинаться либо с повреждения внутренней оболочки сосуда, либо при выделении из тканей, подвергшихся травме или другому внешнему воздействию так называемого тканевого тромбопластина. Первый путь свертывания крови называется внутренним. Второй путь - называется внешним. В первом случае нарушается целостность эндотелия с обнажением глубже расположенного субэндотелиального слоя с коллагеновыми волокнами, который уже не обладает антитромбогенными возможностями. Немедленно к этому месту прилипают тромбоциты, которые затем переходят в "активное" состояние, начинается взаимодействие стенки сосуда с факторами свертывания крови и перевод их в активированное состояние.
Это и есть начало каскада свертывания крови. Каждая последовательно развивающаяся химическая реакция ведёт к началу другой ступени коагуляции крови. Между продуктами этих реакций существует дополнительное взаимодействие. Число последовательно активированный молекул вырастает как снежный ком.
Вторая фаза свертывания завершается превращением протромбина в тромбин.
Третья фаза представляет собой цепь реакций по превращению белка плазмы фибриногена в фибрин.
Существует много факторов свертывания. Плазменные факторы свёртывания следующие:

• I фибриноген
• II протромбин
• III тромбопластин
• IV кальций
• V проакцелерин
• VII проконвертин
• VIII антигемофильный фактор А
• IX антигемофильный фактор В
• X фактор Стюарта-Прауэра
• XI плазменный предшественник тромбопластина
• XII фактор Хагемана
• XIII фибринстабилизирующий фактор
• прекалликреин
• высокомолекулярный кининоген

Фибриноген - белок острофазового ответа организма на различные воспалительные процессы. Его количество определяет вязкость крови, влияет на интенсивность агрегации тромбоцитов. Повышенное количество фибриногена свидетельствует о явном или скрытом воспалительном процессе, наличии опухоли, разрушении тканей. Фибриноген сначала превращается в фибрин-мономер, затем происходит процесс полимеризации его сначала до олигомеров, потом до полимеров.
Часто можно услышать про белые и красные тромбы. Тромбоцитарные тромбы называют тромбами "белыми", они характерны для артериальных тромбозов. Венозные тромбы "красные" в силу присутствия в них большого количества элементов крови (эритроцитов и др.). После образования нитей фибрина-полимера, в них начинают "застревать" форменные элементы кров, за счет чего тромб увеличивается в объеме.
Заключительная часть образования тромба - его ретракция, т.е. некоторое уменьшение в объеме, уплотнение.
Существование способности растворять свежие тромбы даёт нам возможность бороться с многими неблагоприятными внешними факторами среды, запускающими процесс тромбообразования. Наличие фибринолитической системы крови позволяет добиваться полного растворения многих сгустков. Главным действующим веществом является плазмин, содержащийся в плазме в виде неактивного плазминогена. Плазмин расщепляет фибрин, то есть происходит реакция деполимеризации с образованием димеров D и E. Обнаружение в крови повышенного количества D димера говорит о протекающем в организме тромбообразовании и сопутствующему ему тромболизисе. Этот тест используется для подтверждения наличия свежих тромбов в спорных случаях, когда нет клинических или других признаков тромбоза. В зависимости от фирмы производителя реактивов для диагностики нормой содержания в крови является 250 или 500нг/мл. Содержание Д-димера может повышаться в конце беременности на 100 нг/мл, а иногда и в несколько раз от исходного, особенно в случае гестозов и при заболеваниях почек. Следует знать, что существует прямо пропорциональная зависимость количественных показателей содержания Д димера и времени от начала тромбоза. Через неделю его уровень снижается в 2 раза. Тромболитическая терапия как оказалось, повышает его уровень в крови. Специфичность д-димера при тромбозах довольна низка. Его уровень может повышаться при инфекциях, операциях, диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови, массивных повреждениях тканей с образованием гематом, сердечной недостаточности, опухолях, болезнях печени, у лиц старше 80 лет и без патологии. Д-димер повышается не только при изолированном фибринолизе, а совместно с коагуляцией. То есть при первичном фибринолизе он остается в норме. В диагностике глубоких венозных тромбозов имеет значение отрицательный тест. В случае положительного, следует думать и о других причинах его повышения.
Противосвертывающая система:
Жидкое состояние крови поддерживается и за счёт существования ряда молекул в плазме, обеспечивающих угнетение свертывания. Этих веществ много, и я остановлюсь только на тех, которые играют большую роль в венозном тромбообразовании.
Основным ингибитором тромбина является антитромбин III или в современной транскрипции он называется плазминовый антитромбин. Действие его многофакторно, но в основном врачи знают его как основное вещество, необходимое для работы гепарина крови. Именно через него действует основной и всеми известный антикоагулянт - гепарин, часто используемый для лечения тромбозов.
Присутствие эндогенного гепарина, который вырабатывается в тучных клетках, конечно является одним из звеньев антикоагулянтной системы.
Существуют два плазменных белка, так называемые протеины C и S, которые активируют плазминоген, то есть ускоряют растворение тромба (фибринолиз) и расщепляют фактор V свёртывания. Синтез этих белков происходит в печени и зависит от присутствия витамина К. Тромбомодулин, находящийся на мембранах эндотелиальных клеток связывает тромбин. Ингибируют тромбин и антитромбопластины (альфа-2 макроглобулин и альфа-1 антитрипсин).
Тромбозы в медицине:
Тромбозы - тема общемедицинская, а не только флебологическая. Рост количества тромбозов и их выявляемости отмечается в других областях медицины. Большое количество мозговых инсультов в неврологии - следствие эмболии тромбами, образующимися в артериальных атеросклеротических бляшках. Вообще атеросклероз и тромбозы "дружат" между собой. Тромбозы коронарных сосудов ведут к инфаркту миокарда. Закупорка основных артерий нижних конечностей приводит к угрозе ампутации омертвевающей ноги. Венозный и артериальный тромбоз мезентериальных сосудов (сосудов брыжейки кишечника) служит причиной некроза кишечника, и в половине случаев заканчивается смертельным исходом.
Даже в такой, казалось бы далекой от темы статьи, в акушерстве есть место тромбозам. Еще совсем недавно знание о невынашивании беременности было неполным. Оказывается, одной из причин здесь следует признать нарушение свертываемости крови в сосудах плаценты. Возникают микротромбозы, и как следствие - нарушение питания плодного яйца, аборт.
Тромбофилии:
Тромбы развиваются у человека постоянно, и так же часто подвергаются растворению (лизису). Еще в 1856 ученый Вирхов описал, в каких случаях развивается тромбоз. Триада Вирхова - это травма сосуда, изменения крови и замедление течения крови. Существуют состояния, предрасполагающие к возникновению гиперкоагуляции.
Она более вероятна при обездвиживании человека, как естественного, так и патологического характера. Длительное нахождение человека в одной позе ведёт к застою крови в венозной системе, свертыванию крови. Длительная обездвиженность парализованного больного приводит к более частому тромбообразованию в именно неспособной к движению конечности. Тромбы, возникающие во время операции, когда человек также долго находится без движения, довольно часто подвергаются спонтанному лизису, что конечно надо отнести к хорошей работе фибринолитической системы. Однако, при определенных ситуациях, о которых будет сказано ниже, этого не происходит, и развивается тромбоз глубоких вен ноги. Длительная обездвиженность в случае переломов ноги и гипсовой иммобилизации - причина отека ноги после снятия гипса. Во многих случаях причина этого - последствия тромбоза глубоких вен. Частота тромбозов в Европейских странах больше, чем например в Азии. Люди с первой группой крови реже болеют этой болезнью. Тромбозы в детстве развиваются гораздо реже, чем у взрослых.
К развитию тромбозов предрасполагают болезни сердца, с явлениями сердечной недостаточности, варикозная болезнь вен нижних конечностей, сахарный диабет, ожирение и гиперлипидемии, питание жирами и легкоусвояемыми углеводами, избыточное употребление кофе и алкоголя, малоподвижный образ жизни, курение, беременность, употребление некоторых лекарств, например эстрогенов и кортикостероидов. Тромбозы чаще возникают при кровопотере, катетеризации сосудов, аллергических и аутоиммунных заболеваниях, нефротическом синдроме, некоторых заболеваниях крови. Говоря по медицински - это "факторы риска" тромбозов.
Особое место в ряду причин тромбозов занимают опухолевые процессы человека. Наличие злокачественной опухоли вызывает многочисленные нарушения в звеньях гемостаза. По статистике на втором месте причиной смерти больных со злокачественными опухолями стоят тромбозы. Описан паранеопластический синдром, носящий имя Труссо, который подразумевает, что большое количество тромбозов в венах обусловлено скрытыми или явными злокачественными опухолями. При некоторых видах тромбофлебитов поиск таких опухолей обязателен.
Существует ряд состояний врожденного и приобретенного характера, которые увеличивают способность крови к коагуляции. Название этой состоянию - тромбофилия. Причины тромбофилий могут быть обусловлены дефектами клеточных и плазменных элементов крови.
Плазменные дефекты:
Тромбофилия может возникнуть при антифосфолипидном синдроме, когда происходит образование антител при некоторых инфекционных заболеваниях. При этом мишенью являются мембранные фосфолипиды (например кардиолипин). Антифосфолипидный синдром иногда сочетается с тяжелыми болезнями соединительной ткани: системной красной волчанкой и другими аутоиммунными заболеваниями. Антифосфолипидные антитела могут временно возникать при воспалительных заболеваниях, инфекциях. Проявления этого синдрома многообразны. Кроме артериальных и венозных тромбозов, у больных могут присутствовать неврологические, почечные, кожные, костные, сердечные нарушения. Другими проявлениями синдрома могут быть гемолитическая анемия, сетчатое ливедо, инсульт, инфаркт, мигрень. Для выявления синдрома необходимо сдать кровь на антикардиолипиновые антитела и волчаночный антикоагулянт. Содержание последнего в норме 0.79-1.19.
При нарушении обмена веществ - гипергомоцистеинемии, когда нарушается правильный переход аминокислоты метионин в цистеин. Возникающее повышенное содержание гомоцистеина - причина повышенной свертываемости крови. При повышении в крови содержания фактора Виллебранда и активности VIII фактора свертывания и высоком уровне фактора XIII также есть склонность к тромбофилии.
Существуют и генетические причины для тромбофилий.
Достаточно частой причиной тромбофилии является мутация фактора V свёртывания, когда в молекуле происходит замена аргинина глутатионом. Такая мутация называется аномалия Leiden. При замене аргинина треонином - аномалия Кембридж. В результате протеины C и S, играющие роль естественных антикоагулянтов попросту не действуют на фактор свёртывания V (проакцелерин), не ингибируют его.
Возможные причины тромбофилии - мутации генов тромбомодулина, протромбина, патология фибриногена, мутация гена метилентетрагидрофолат-редуктазы (МТГФР), мутация интегрина. Структурных молекулярных дефектов плазматических коагулянтов и антикоагулянтов очень много. Основную роль, как считают отечественные и зарубежные флебологи во флебологии играют следующие причины тромбофилий:
- дефицит антитромбина III
При этом естественный гепарин слабо действует как антикоагулянт. Норма в крови: 75-125%.
- дефицит протеинов C и S
Нормой содержания в крови является: для протеина С - 70-140%, протеина S 65-140%.

Клеточные причины тромбофилий:
Сюда относят повышенную агрегацию тромбоцитов (так называемый синдром "липких тромбоцитов".
Лечение тромбозов и тромбофилий:
Лечение тромбозов предполагает вмешательство человека в отлаженную, но давшую сбой систему гемостаза. Потому является ответственным и непростым делом. При развитии самого грозного осложнения венозных тромбозов - тромбоэмболии легочной артерии в ведущих клиниках используют фибринолитики. Целью их применения является растворение уже имеющегося тромба. Воздействие этих препаратов на естественный белок человека (плазминоген), путем его активирования приводит к появлению плазмина, который в свою очередь приводит к процессам фибринолиза. Обычно эффективность их распространяется на тромбы со сроком давности до 5 суток. Препараты вводят внутривенно. Осложнениями являются кровотечения, аллергические реакции. Поиск новых препаратов продолжается, так как нет удовлетворения уже существующими. Иногда при обширных тромбозах оправдано введение непосредственно к тромбу, что улучшает результат. Наиболее распространенными их них являются: стрептокиназа, стрептаза, урокиназа, тканевой активатор плазминогена. Стоимость курса лечения очень высока для среднего россиянина.
Наиболее общеупотребимыми и востребованными препаратами для лечения тромбозов являются прямые антикоагулянты, главным из которых является гепарин. Гепарин не имеет определенной формулы, представляя смесь отрицательно заряженных сульфатированных мукополисахаридов. Молекулярная масса его молекул от 3000 до 60000 Дальтон, в среднем 16000. Гепарин действует на свертываемость через антитромбин III и через фактор Xa путем его ингибирования. В небольших дозах гепарин повышает отрицательных заряд эндотелиальных клеток, с успехом применяется также при некоторых ангиопатиях как вазопротектор, например при гломерулонефритах, васкулитах.
Использование его при тромбозах позволяет, по крайней мере остановить дальнейший рост тромба при ингибировании тромбина, который в схеме свёртывания переводит фибриноген в фибрин. Вводится обычный нефракционированный гепарин внутривенно или подкожно. Внутривенный путь лучше осуществлять через инфузомат (прибор для постоянной и дозированной подачи раствора). Подкожный путь хорош для профилактического применения. Внутримышечно лучше гепарин не использовать, из-за частого возникновения гематом в месте инъекции. Лечебные дозы обычного гепарина всем известны, и зависят от веса больного, однако доктора как правило боятся превысить некий уровень, чтобы избежать осложнений гепаринотерапии. Методом контроля за действием гепарина является АПТВ (активированное парциальное тромбопластиновое время), но никак не время свертывания. К сожалению, подсчет АПТВ для такого контроля возможен далеко не в каждом лечебном учреждении. Правильное, в достаточном количестве назначение гепарина, поэтому в медицине России - явление редкое.
Учитывая действие гепарина только через антитромбин III, следует помнить, что плохой эффект от гепаринотерапии может быть зависим от низкого содержания этого белка в плазме (ниже 60%). Метод лечения этого - переливание свежезамороженной плазмы или концентрата антитромбина III, либо замена гепарина на другие антикоагулянты.
Основными осложнениями гепаринотерапии являются:
1. кровотечения
2. тромбоцитопения
3. остеопороз
Низкие дозы гепарина могут расшатывать систему гемостаза и приводить к артериальным и венозным тромбозам. Лечение кровотечений осуществляют антидотом гепарина. Снижение количества тромбоцитов ниже критического уровня - показания к временной или постоянной отмене гепарина. Лечение остеопороза, который может развиваться через 2 недели после использования, осуществляют препаратами легкоусвояемого кальция. Существование этих осложнений предполагает только стационарное использование гепарина.
В последние 10-15 лет с успехом применяются препараты гепарина 2 поколения - так называемые низкомолекулярные гепарины (НМГ). Основное их отличие в гораздо меньшей молекулярной массе, как правило, 4-5 тысяч дальтон. НМГ дают более редкий процент осложнений, не требуют частых контрольных анализов, дают более длительное действие, меньше разрушаются белками плазмы, удобны в применении, сделаны уже готовыми к применению в одноразовых шприцах. К сожалению, высокая стоимость делает их пока малодоступными для широкого применения. Использование препаратов гепарина назначается обычно на 10 суток, после этого необходим переход на непрямые антикоагулянты. Обычно это производные 4 гидроксикумарина. Действие препаратов основано на ингибировании синтеза печенью витамин К зависимых факторов свёртывания (II, VII, IX, X) и антикоагулянтов - протеинов C и S (нежелательной действие). Например после тромбоза глубоких вен нижних конечностей желательно длительное, до полугода употребление этих лекарств. Подбор дозы лучше осуществлять в стационаре. Передозировка их ведёт к развитию кровотечений. Действие их наступает не сразу, а через 24-48 часов. Не исключено развитие кожных микротромбозов, из-за того, что снижение естественных антикоагулянтов протеинов C и S наступает быстрее. Методом контроля за дозировкой служит так называемое МНО (международное нормализованное отношение), проблема определения которого также существует в России. Метод определения протромбина неплох, если реактивы по его определению стандартизованы. Лечебный уровень МНО как правило от 2 до 3 единиц. Уровень протромбина при этом от 40 до 60%.
Амбулаторно пациент один раз в неделю делает анализ крови, и на его основании делает коррекцию назначения непрямых антикоагулянтов. Исходя из моего опыта, только около 50% больных, нуждающихся в этих препаратах, их используют. Второй половине обычно нельзя объяснить, зачем им нужно так часто ходить в поликлинику и сдавать кровь из пальца. Однако использование этих лекарств в несколько раз снижает риск развития повторных тромбозов.
Еще одной группой лекарств, служащих уменьшению свертываемости крови считаются дезагреганты, которые влияют на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза. Сюда относят ацетилсалициловую кислоту, пентоксифиллин, тиклопидин, клопидогрель, алпростадил.
Если говорить о найденной у больного тромбофилическом состоянии, то лечение зависит от его вида. При антифосфолипидном синдроме у беременных назначение гепарина и ацетилсалициловой кислоты должно проводиться с момента установления беременности и до 35 недель. Вне беременности возможно назначение непрямых антикоагулянтов и дезагрегантов. При гипергомоцистеинемии, частота которой при сахарном диабете, атеросклерозе до 30%, назначают диету с низким содержанием метионина, витамины группы В (пиридоксин, фолиевую кислоту, цианкобаламин). В некоторых случаях используют плазмаферез.
При дефиците протеинов C и S назначаются гепарины и антиагреганты. Непрямые антикоагулянты не используются, так как они сами вызывают снижения этих белков.
При дефиците антитромбина III используют гепариноподобные вещества, которым этот фактор для работы не нужен, например гирудин, переливание очищенных препаратов антитромбина 3 или свежезамороженной плазмы в больших объемах, антиагреганты. Оправданно применение непрямых антикоагулянтов. Наличие опухолевого процесса является показанием к применению дезагрегантов. При синдроме "липких тромбоцитов" используют также антиагреганты. Велико желание получить более совершенные препараты для лечения тромбозов и тромбофилий. И такие препараты создаются. Представляет интерес появление в последние 2 года лекарств, которых к сожалению ещё нет на Российском фармацевтическом рынке. Препарат для длительного применения после тромботической атаки - ксимелагатран, в будущем возможно заменит непрямые антикоагулянты. Он столь же эффективен, но не требует постоянного контроля МНО. И две разновидности препаратов действующих на фактор Xa через антитромбин III, как и низкомолекулярные гепарины, но более эффективные - фондапаринукс (арикстра) и идрапаринукс.
Заключение:
В заключении я хотел бы поделиться личным отношением к проблеме тромбозов. Количество их в последнее время растет. Международная статистика такова: на 100 000 человек приходится 150 случаев тромбоза глубоких вен в год. В хирургическом отделении ЦМСЧ-8 г. Обнинска постоянно находится от 2 до 5 больных с тромбозами различных локализаций. Каждый раз трудно предугадать, как себя поведет болезнь у конкретного больного. Даже в довольно простых случаях, когда по данным обследования тромбы плотно фиксированы к стенкам вены, то есть вероятность эмболии низка, нельзя от такой картины расслабляться. Любой нелеченный или неправильно леченный тромбоз опасен для больного. В этом нередко убеждаешься, когда больные возвращаются вновь. Не всегда больные с пониманием относятся к проводимому лечению, так как оно дорого и не всегда удобно.
Еще одной проблемой следует считать существование скрытого тромбоза, асимптомного. Конечно последствия в отдаленный период не так страшны, но по своей сути тромбоз остается тромбозом, и в любом случае существует опасность тромбоэмболии легочной артерии. Коварству венозных тромбозов можно противопоставить только знания врача и понимание со стороны пациента.
Тем не менее, не хотел бы на такой ноте заканчивать эту статью. Всегда нужно помнить, что сильные эмоции, особенно отрицательные способствуют тромбообразованию. Умение регулировать стрессовые ситуации - ещё одно немаловажное звено профилактики. Помните, что писал Гиппократ: "Уныние, тоска, страх, гнев разрушают тело".
Больше улыбайтесь, будьте уверены в себе, измените свое отношение к проблемам и болезни к вам не будут больше приставать.

Эту статью я писал с помощью прекрасных статей, монографий и руководств замечательных людей:

1. З.С Баркаган, А.П. Момот "Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза" Ньюдиамед Москва 2001
2. З.С. Баркаган "Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии" Ньюдиамед Москва 2001
3. В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.К. Тлепшуков, А.Ф. Цыб "Рак и тромбозы" Москва-Обнинск 2001
4. В.П. Балуда, М.В. Балуда "Физиология системы гемостаза" Москва 1995
5. В.С. Савельев, В.А. Гологорский, В.А. Кириенко "Флебология" Москва 2001
6. В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деяков, Н.К. Тлепшуков "Физиология системы гемостаза" Москва 1995
7. Материалы интернета.
8. Материалы третьей конференции ассоциации флебологов России Ростов-на Дону май 2001г
9. А.И. Воробьев, С.А. Васильев, В.М. Городецкий "Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение." Терапевтический архив 2002г №7 с76-80.
10. Материалы V конференции ассоциации флебологов России.
11. Т.Л Тихонова, Э.С. Мач, И.Е. Широкова, Т.М Решетняк "Антифосфолипидный синдром и экзогенные факторы риска тромбозов" Терапевтический архив 2004г №11 с71-74.
12. В.В Рябов, В.А. Столяров, Н.А.Капилевич, Т.А. Герболинская, В.А.Марков "Приобретенный дефицит в системе белков C и S и острый инфаркт миокарда" Терапевтический архив 2004г №6 с93-94.
13. Аминева Н.В. и др. "Противотромботическая терапия в клинической практике" Изд-во НГМА. Нижний Новгород 2004г.
14. Приказ Минздрава РФ № 233 от 2003 года Об утверждении отраслевого стандарта "Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах"